این مقاله، نقش متیلاسیون را در اختلالات عصبی-روانی و پتانسیل درمانی SAMe را مورد بررسی قرار می‌دهد. SAMe برای واکنش‌های بیوشیمیایی مختلف در CNS حیاتی است و کمبود فولات و ویتامین B12 می‌تواند سطوح SAMe را کاهش داده و منجر به اختلالات عصبی و خلق‌وخو شود.
SAMe بر متابولیسم انتقال دهنده‌های عصبی تأثیر می‌گذارد و در درمان افسردگی و بهبود عملکرد شناختی در زوال عقل نویدبخش می‌باشد. SAMe به عنوان یک داروی ضد افسردگی در مطالعات بالینی موثر بوده و اهمیت متیلاسیون در عملکرد CNS (سیستم عصبی) و کاربردهای درمانی SAMe در اختلالات عصبی-روانی را برجسته می‌کند.
SAMe تشکیل و مسیر متیلاسیون
رژیم غذایی تنها با متیونین برای سنتز SAMe کافی نیست؛ زیرا متیونین اضافی از متیلاسیون هموسیستئین به دست می‌آید. متیلاسیون هموسیستئین، که شامل 5-متیل تتراهیدروفولات (5-CH3-H4-فولات) به عنوان گروه دهنده متیل است، به وسیله متیونین سنتتاز وابسته به ویتامین B12 فعال می‌شود. سنتز متیونین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) به شدت به متابولیسم 5-CH3-H4-فولات و ویتامین B12 وابسته است و اختلال در این مسیرها ممکن است منجر به کاهش غلظت SAMe در مغز یا مایع مغزی نخاعی (CSF) شود.
نقش SAMe در واکنش های انتقال متیل
SAMe در بیش از 35 واکنش متیل ترانسفراز شرکت می‌کند و گروه متیل خود را به مولکول‌های گیرنده مختلف اهدا می‌کند.
محصول این واکنش‌ها S-adenosylhomocysteine (SAH) است که به سرعت توسط SAH هیدرولاز به هموسیستئین متابولیزه می‌شود. در شرایط عادی، نسبت SAMe به SAH، فعالیت متیل ترانسفراز را تنظیم می‌کند. کمبود SAMe یا تجمع SAH می‌تواند متیل ترانسفرازها را مهار کند.
هموسیستئین که به طور کامل از چرخه متیلاسیون مشتق شده است، از طریق مکانیسم‌های زیر به عنوان یک متابولیت حیاتی عمل می‌کند:
- جهت واکنش SAH هیدرولاز را تعیین می‌کند و می‌تواند مجدداً به متیونین تبدیل و یا با سرین متراکم شود تا سیستاتیونین تشکیل شود و از طریق مسیر ترانس سولفوراسیون منجر به تشکیل گلوتاتیون گردد.
- غلظت SAMe سرنوشت هموسیستئین را تنظیم می‌کند، 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز را مهار و سیستاتیونین-β-سینتاز را تحریک می‌کند. بنابراین، مسیر متیونین سنتتاز و جریان مسیر ترانس سولفوراسیون را تعدیل می‌نماید.
این مکانیسم تنظیمی دوگانه غلظت اجزای چرخه متیلاسیون را در حالت ثابت حفظ می‌کند و اختلال در آن می تواند عواقب قابل توجهی داشته باشد.
اثرات بر متابولیسم انتقال دهنده عصبی مونوآمین
دخالت SAMe در واکنش‌های متیلاسیون متعدد نشان‌دهنده تأثیر بر تعدیل انتقال‌دهنده‌های عصبی مونوآمین است، که اختلال در متابولیسم آن‌ها باعث اختلالات عصبی می‌شود.
- اثر ضد افسردگی: اثرات ضد افسردگی این ترکیب، انگیزه تحقیقاتی محققان را در مورد تأثیرش بر متابولیسم انتقال‌دهنده عصبی مونوآمین برانگیخته است.
- فعال سازی تیروزین هیدروکسیلاز: SAMe می‌تواند آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز که آنزیم محدودکننده سرعت در سنتز کاتکول آمین‌ها می‌باشد را فعال کند. لازم به ذکر است که این اثر توسط SAH مهار می‌شود.
- نورآدرنالین (نوراپی نفرین): تجویز SAMe منجر به افزایش قابل توجه غلظت نورآدرنالین در مناطق مختلف مغز می‌شود. تبدیل تیروزین به نورآدرنالین را افزایش می‌دهد و تجمع متابولیت‌های نورآدرنالین را بالا می‌برد.
- سروتونین (5-HT) و دوپامین: تجویز SAMe با افزایش سروتونین و متابولیت آن 5-هیدروکسی اندول استیک اسید (5-HIAA) در مناطق خاصی از مغز همراه است.
- مکانیسم‌های بازجذب مونوآمین: SAMe ممکن است مکانیسم‌های بازجذب مونوآمین را تحت تأثیر قرار دهد و جذب نورآدرنالین را مهار کند. با این حال، اثرات آن بر جذب کاتکول آمین و سروتونین، با داروهای ضد افسردگی معمولی متفاوت است.
- فعالیت مونوآمین اکسیداز(MAO): SAMe اثرات ضعیف و متناقضی بر فعالیت MAO نشان می‌دهد؛ به عنوان مثال مواردی از اثرات بازدارنده بر MAO نوع B در مغز و افزایش فعالیت MAO در قلب گزارش شده است.
- مطالعات انسانی: ارزیابی تاثیر SAMe بر متابولیسم انتقال‌دهنده‌های عصبی در انسان چالش برانگیز است. مطالعات اندازه‌گیری سطوح مونوآمین و متابولیت در مایع مغزی نخاعی (CSF) نشان می‌دهند که درمان با SAMe غلظت 5-HIAA و اسید هومووانیلیک (HVA) را افزایش می‌دهد که با اثرات ضد افسردگی مشاهده شده در بیماران افسرده ارتباط دارد.
تاثیر SAMe بر انواع اختلالات عصبی
بیماری پارکینسون
در بیماری پارکینسون که عمدتاً با لوودوپا درمان می‌شود، تغییراتی در غلظت SAMe در سیستم عصبی مرکزی (CNS) مشاهده می‌گردد. مطالعات بر روی حیوانات و مشاهدات در کودکانی که درمان طولانی‌مدت لوودوپا دریافت می‌کنند، حاکی از آن است که سطح SAMe مغز کاهش می‌یابد که دلیل آن، مربوط به این موضوع است که لوودوپا به عنوان یک گیرنده متیل قوی عمل می‌کند.
همچنین، غلظت SAMe CSF در بیماران مبتلا به پارکینسون ایدیوپاتیک که درمان نشده‌اند، به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد که این موضوع نشان‌دهنده نقش بالقوه آن در علت بروز بیماری می‌باشد. البته پیامدهای طولانی مدت کاهشSAMe در بیماران پارکینسونی نامشخص است. همچنین، افسردگی یک بیماری مشترک شایع در افراد مبتلا به پارکینسون می‌باشد که احتمالاً با اختلال در متابولیسم سروتونین ارتباط دارد.
این یافته‌ها SAMe را به‌عنوان یک درمان کمکی بالقوه برای افسردگی در بیماری پارکینسون پیشنهاد می‌کنند که برای تایید پتانسیل درمانی در این بیماران، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.
دمانس یا زوال عقل
زوال عقل که اغلب با کاهش سطح فولات و ویتامین B12 همراه است، با متابولیسم و متیلاسیون غیرطبیعی SAMe در سیستم عصبی مرکزی ارتباط دارد. مطالعات نشان می‌دهند که کاهش فولات سرم در سالمندان اغلب با زوال عقل مرتبط می‌باشد.
تجویز خوراکی SAMe که باعث افزایش سطح SAMe پلاسما و CSF می‌شود، می‌تواند عملکرد شناختی و خلقوخوی فرد را بهبود بخشد. همچنین، تجویز SAMe در بیماران زوال عقل و آلزایمر، سیالیت غشاء گلبول قرمز و متیلاسیون فسفولیپید را افزایش می‌دهد و می‌تواند اثرات درمانی داشته باشد.
بیماران مبتلا به سندرم داون، که مستعد آسیب عصبی شبه زوال عقل و آلزایمر هستند نیز علائم کمبود فولات و ماکروسیتوز را دارند که با زوال عقل مرتبط می‌باشند.
صرع
بیماران مبتلا به صرع که تحت درمان با فنی توئین و باربیتورات قرار می‌گیرند، اغلب کاهش سطح فولات سرم، گلبول قرمز و CSF را تجربه می‌کنند که می‌تواند به بروز اختلالات روانی، از جمله افسردگی و زوال عقل منجر شود. کمبود فولات ناشی از دارو در این بیماران با اختلالات روانی مرتبط است و مکمل اسید فولیک می‌تواند به بهبود عملکرد ذهنی، از جمله افزایش انگیزه، ابتکار، انگیزه، هوشیاری و بهبود خلق‌وخو کمک کند. مطالعات اخیر بر ارتباط بین کمبود فولات و اختلالات خلقی در صرع تأکید دارند و اهمیت سطح فولات در مدیریت سلامت روان در این بیماران را برجسته می‌کنند.
مطالعات آزمایشی که با تجویز SAMe تزریقی در بیماران مبتلا به صرع انجام شده است، نشان می‌دهند که در عرض چند روز و بدون مشاهده تاثیر نامطلوب بر تعداد دفعات تشنج، نتایج مثبتی بر خلقوخوی افراد حاصل می‌شود. البته لازم به ذکر است که پتانسیل SAMe در مدیریت اختلالات خلقی در بیماری صرع نیازمند بررسی بیشتری می‌باشد.
ام اس
اخیراً مطالعاتی در ارتباط بین ام اس و کمبود ویتامین B12 انجام شده است. این مطالعات گزارش کرده‌اند که بیماران مبتلا به ام اس ممکن است با کاهش سطح ویتامین B12 در CSF و پروفایل غیرطبیعی پروتئین متصل‌شونده به این ویتامین مواجه شوند که نشان‌دهنده اختلال در انتقال این ویتامین است. هرچند اکثر بیماران مبتلا به ام اس کمبود ویتامین B12 ندارند، اما شواهدی از همپوشانی بین این دو اختلال وجود دارند که در ویژگی‌های اپیدمیولوژیک مشترک مانند جنسیت، نژاد و پراکندگی جغرافیایی منعکس می‌شوند.
با توجه به اینکه کمبود ویتامین B12 می‌تواند متابولیسم SAMe و واکنش‌های متیلاسیون دخیل در میلین‌سازی مجدد را مختل کند، سوالی که مطرح می‌شود این است که آیا این کمبود می‌تواند ام اس را تشدید کند یا مانع از روند میلیناسیون مجدد شود؟
مطالعاتی که سطوح SAMe در CSF بیماران MS را بررسی می‌کنند، نتایج متناقضی را نشان می‌دهند. این یافته‌ها نیاز به تحقیقات بیشتری برای روشن‌کردن ارتباط بین کمبود ویتامین B12 و ام اس دارند.
دژنراسیون ترکیبی تحت حاد نخاع (SACD)
دژنراسیون ترکیبی تحت حاد نخاع (SACD) در گذشته معمولاً با کمبود ویتامین B12 مرتبط بود، اما اکنون با کمبود شدید فولات نیز ارتباط دارد. مطالعات تجربی روی حیوانات نشان می‌دهند که ضایعات مشابه SACD ممکن است با کمبود SAMe مرتبط باشند و بر فرآیندهای متیلاسیون که برای تثبیت میلین ضروری هستند، تأثیر بگذارند.
مطالعات انجام شده در انسان نشان می‌دهند که کاهش غلظت SAMe در موارد SACD ناشی از کمبود فولات یا ویتامین B12 است که نقش بالقوه اختلال متیلاسیون را تأکید می‌کند.
تشخیص زودهنگام و درمان با ویتامین‌های مناسب معمولاً منجر به بهبودی کامل SACD می‌شود، اما در مواردی که به درمان استاندارد پاسخ نمی‌دهند، در نظر گرفتن درمان تزریقی یا خوراکی SAMe ممکن است ضروری باشد. با این حال، تحقیقات بیشتری برای اثبات اثربخشی بالینی آن مورد نیاز است.
انسفالوپاتی متوترکسات
متوترکسات، دارویی که اغلب در درمان سرطان به کار می‌رود، می‌تواند عوارض عصبی جدی از جمله انسفالوپاتی را ایجاد کند. درمان طولانی مدت با متوترکسات، به ویژه با تجویز داخل نخاعی یا با دوز بالا، می‌تواند منجر به اختلالات عصبی پیش‌ر‌ونده شود که با زوال عقل و تشنج همراه است. ضایعات نوروپاتولوژیک معمولاً شامل ضایعات نکروزان دو طرفه در ماده سفید مغز هستند که می‌توانند تا نخاع گسترش یابند.
مطالعات نشان می‌دهند که مصرف متوترکسات باعث کاهش SAMe در CSF و افزایش سطح SAH می‌شود که منجر به سمیت عصبی از طریق اختلال در فرآیندهای متیلاسیون خواهد شد. اما استفاده از بتائین، متیونین یا SAMe به همراه متوترکسات می‌تواند روند درمانی را بهبود بخشد. با این حال تحقیقات بیشتری برای روشن کردن مکانیسم‌های دقیق آنسفالوپاتی ناشی از متوترکسات مورد نیاز است.
کمپلکس ایدز- دمانس / آنسفالوپاتی HIV
عوارض عصبی در بیماران مبتلا به HIV متداول است؛ به ویژه کمپلکس ایدز-زوال عقل (ADC) که یک سندرم قابل توجه است. ADC با اختلالات شناختی، حرکتی و رفتاری، همراه با آسیب‌هایی مانند گلیوز، آنسفالیت و میلوپاتی واکوئلی شناخته می‌شود. مطالعات نشان می‌دهند که میلوپاتی واکوئلی در ADC شبیه آنچه در کمبود ویتامین B12 یا فولات مشاهده می‌شود، نشان‌دهنده اختلال در چرخه فولات C-1 و مسیر متیلاسیون SAMe می‌باشد.
افزایش میزان نئوپترین‌ها می‌تواند متابولیسم فولات را مهار کرده و غلظت SAMe را در CSF کاهش دهد و فرآیندهای متیلاسیون را در مغز مهار کند. درمان با SAMe تزریقی می‌تواند منجر به افزایش سطح SAMe در بیماران مبتلا به HIV شود. با این حال تحقیقات بیشتری برای روشن کردن نقش دقیق SAMe و متیلاسیون در ADC و بررسی سطح SAMe مورد نیاز است.
مشکلات مادرزادی متابولیسم که بر مسیر انتقال متیل تأثیر می گذارد
نقایص متابولیک مادرزادی بر متابولیسم فولات و ویتامین B12 تأثیر می‌گذارند و نشان می‌دهند که SAMe و فرآیند متیلاسیون در حفظ میلین نقش مهمی دارند. کمبود آنزیم‌های مهم مانند 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز باعث اختلال در فرآیندهای متیلاسیون می‌شوند که با زوال عقل شبیه به SACD ارتباط دارند.
درمان با بتائین و متیونین می‌تواند عوارض عصبی را بهبود بخشیده و غلظت SAMe CSF را افزایش دهد. SAMe به عنوان یک عامل مهم برای حفظ میلین ضروری می‌باشد.
نتیجه‌گیری
کمبود گروه متیل و در بیماری‌های عصبی و تغییر خلقوخوی افراد نقش مهمی ایفا می‌کند. مطالعات نشان می‌دهند که کمبود فولات و ویتامین B12 می‌توانند باعث کاهش گروه متیل در مغز شوند. استفاده از SAMe در درمان بیماری افسردگی، این نکته را تأیید می‌کند. همچنین، نقص در متابولیسم گروه متیل به عنوان یک مکانیسم بیماری‌زا در بیماری‌هایی مانند زوال عقل، سندرم داون و عفونت HIV مطرح شده است.
استفاده از مکمل‌هایی از جمله SAMe، به طور موثری می‌تواند فرآیند دمیلیناسیون را متوقف یا معکوس کند. SAMe بر متابولیسم و عملکرد عصبی تاثیر می‌گذارد و کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که به طور کلی بی‌خطر و بدون عوارض جانبی جدی عمل می‌کند.
Reference:
